Пошук по сайту


Дослідження оксидативного стресу при канцерогенезі - Курсова робота на тему антиоксидантні ферменти цнс при метаболічних розладах

Курсова робота на тему антиоксидантні ферменти цнс при метаболічних розладах

Сторінка3/4
1   2   3   4

Дослідження оксидативного стресу при канцерогенезі.

У патогенезі як самих пухлинних захворювань, так і ускладнень їх лікування важливу роль відіграють порушення антиоксидантного статусу організму, що ведуть до токсичного пошкодження клітинної мембрани і збільшенню синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ).

Було установлено, що пухлинна тканина здатна до накопичення природних антиоксидантів, в результаті чого в самої пухлини відбувається пригнічення ПОЛ, а в нормальних тканинах знижується антиоксидантний захист. Такі порушення в стані окислювально - антиокислювального балансу викликають пошкодження здорових тканин і сприяють прогресуванню СЕІ, одночасно стимулюючи проліферацію пухлинних клітин [32, 41].

Проте, єдиної точки зору щодо стану вільнорадикального ПОЛ та антиоксидантного гомеостазу при онкологічних захворюваннях головного мозку не має. В роботі наведені дані клініко – біохімічних досліджень, які характеризують стан вільнорадикальних процесів ПОЛ та активність системи АОЗ в крові хворих з злоякісними пухлинами головного мозку , зокрема, при гліальній трансформації , а також наведені експериментальні дані , що характеризують про - та антиоксидантний статус в крові та мозку дослідних тварин , яким перевито у головний мозок гліому штаму А-101.8 [37,40]

Результати дослідження реакцій ПОЛ та стану системи АОЗ у плазмі крові хворих із внутрішньо мозковими пухлинами свідчать про істотне (на 22%) зниження у плазмі крові хворих з гліальними пухлинами рівня ТБК - активних продуктів на тлі зниження активності ключових ферментів системи АОЗ : СОД — на 40%, каталази — на 30%, загальної АОА — на 14%.

Про значне активування процесів ПОЛ у крові хворих з пухлинами головного мозку свідчили показники інтенсивності ІХЛ, які у крові хворих становили 559,8% відносно такої у донорів (у плазмі осі б контрольної групи — 456 імп./с, у плазмі крові хворих з пухлина ми мозку — 2553 імп./с). [35, 48, 51]

У хворих з пухлинами мозку , різних за ступенем злоякісності (астроцитоми — III ступеня чи гліобластоми — IV ступеня злоякісності ), показники активності ПОЛ і системи АОЗ практично однакові : зниження рівня ТБК - активних речовин , пригнічення активності ферментів АОЗ . Як свідчать результати дослідження, у крові хворих з гліальними пухлинами мозку пригнічується активність ПОЛ за одночасного зниження активності фізіологічної системи АОЗ . Це можна пояснити тим, що однією з особливостей злоякісних пухлин є здатність накопичувати велику кількість біоантиоксидантів шляхом «перекачування» їх через кров з непошкоджених тканин [10]. Накопичення надмірної кількості біоантиоксидантів в пухлині інгібує процеси ПО , зумовлює гальмування процесів вільнорадикального ПОЛ у тканинах пухлини, і, з най більшою вірогідністю, є чинником, що зумовлює посилений та безконтрольний ріст пухлини у стадії прогресії , а в подальшому — сприяє прогресуванню канцерогенезу на всіх етапах його перебігу .

Також при онкологічних захворюваннях підвищується концентрація ліпідів в крові, що порушує в’язкість крові. [32]

Причини

- Підвищення в пухлинних клітинах активності і / або змісту ферментів метаболізму ліпідів.

- Придушення і / або виснаження вмісту в пухлинах факторів АОЗ.

Зміна ліпідного метаболізму в новоутвореннях направлено на енергетичне і пластичне забезпечення посилених анаболічних процесів, реакцій синтезу структур бластомних клітин, які активно діляться. Подібні відхилення в пухлинах нерідко поєднуються з гальмуванням розвитку атеросклеротичних змін у стінках судин у онкологічних хворих [59].


  1. Засоби корекції оксидативного стресу при канцерогенезі.

Загальна концепція канцерогенезу на сучасному етапі розглядається як каскад послідовних подій, обумовлених негативними впливами ряду екзогенних і ендогенних факторів, що розгортаються на рівнях цілісного організму, його різних підсистем, в тому чи іншому органі-мішені, власне в клітці і її протективних-туморогеннім мікрооточенні, яке слугує своєрідним матриксом.

Основними ефектами цих впливів є пошкодження цитоплазматичних структур і ядерного апарату клітини, призводять до ініціальний генним мутаціям і подальшої ракової трансформації (рис. 1).


Рисунок 1.

Інтегральна схема канцерогенезу (Anisimov, 1998).



Оксидативний стрес одночасно активує потужні чинники антиоксидантного захисту, участь в якій беруть ензимні і неензімние агенти як на системному, так і на клітиннім рівні [27, 30].

Антиоксиданти можуть безпосередньо взаємодіяти з активними формами кисню, усувати іони заліза, міді, активуючі вільнорадикальні реакції, змінювати структуру мембран, обмежуючи доступність поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) для окислювачів, підвищувати активність антиоксидантних ендогенних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази і пр.).

α-Токоферол (вітамін Е) - найбільш активний і широко застосовуваний антиоксидант. Він пов'язує пероксидні радикали ПНЖК, перериваючи цим ланцюг вільнорадикальних реакцій, запобігає ПОЛ. Крім того, він попереджає або гальмує окислення селенідів в мембранах мітохондрій, підтримує активність глутатіонпероксидази (в молекулі якої міститься 4 атоми селену). Вітамін Е активує синтез гема, гемоглобіну і гемсодержащіх ферментів (каталази, пероксидази), тобто побічно він сприяє і транспорту кисню тканинам, і інактивації перекисів.

Карнітин - ацетілкарнітін і синтетичний аналог їх попередника (γ-бутиробетаїну) - мілдронат - нормалізують жировий обмін, обмежують окислення ліпідів, гальмують утворення гідроперекисів і цим зберігають цілісність клітинних мембран.

У хворих з серцево-легеневою недостатністю мілдронат збільшує альвеолярну вентиляцію, усуває гіпоксемію, нормалізує імунологічні показники, центральну і периферичну гемодинаміку. У новонароджених, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, карнітин сприяє швидкому зворотному розвитку патологічних симптомів, відновлення первинної маси тіла, зниження інтенсивності фізіологічної жовтяниці, поліпшенню прогнозу.

Аскорбінова кислота є замовником Н + і сприяє відновленню вільних радикалів кисню, переважно поза клітини, але почасти й усередині неї. Як антиоксидант найбільше значення має при запальних захворюваннях легень. Цей ефект особливо отчетлів у хворих з достатнім вмістом в організмі вітаміну Е і глутатіону. При їх дефіциті аскорбінова кислота переважно може бути в формі монодегідроаскорбіновой кислоти, яка є вільним радикалом і володіє прооксидантних властивостями.

Флавоноїди - кверцетин, силібор, фламін, флакумін-інактивують * ОН і О2-, обмежуючи цим їх шкідливу дію на клітинні мембрани. Кверцетин до того ж блокує ліпоксигеназу, гальмуючи синтез лейкотрієнів, зокрема лейкотрієну В4. Цим він обмежує приплив гранулоцитів в ішемізованих міокард, стінки коронарних судин, сприяючи збереженню ендотеліального і гладеньком'язової шарів. У підсумку кверцетин покращує скорочення ушкодженого міокарда, обмежує розмір вогнища інфаркту. Кверцетин і його похідне рутин (вітамін Р) не розчинні у воді, та їх призначають в порошках всередину. Водорозчинний венорутон вводять і внутрішньовенно[31].


Ендогенний синтез антиоксидантів безпосередньо залежить від їх надходження з їжею. Великий відсоток їх складає група флавоноїдів (рис. 4), до складу яких входять флавоноли, в першу чергу кверцетин [20].

Кверцетин має ефекти, що надають протективну дію як на синтез вільних радикалів, так і на тонкі клітинні механізми антиоксидантного захисту. Є багаточисленні дані про плюрипотентний вплив кверцетину на різні механізми канцерогенезу - клітинний цикл, апоптоз, продукція інтерлейкінів, індукцію інсуліноподібного чинника зростання, а також пряму інгібуючу дію на ракові клітини (Рис. 2), [10, 18, 19, 21, 23 ].

Рисунок 2.

Сфери впливу кварцетина.


Зокрема, продукція інтерлейкіну-2 під дією кверцетину збільшується в 5 разів, а відсоток клітинної проліферації пухлинних клітин пригнічується на 80% [10].

Останнім часом показано, що кверцетин має вплив на вірус гепатиту С, будучи інгібітором теплових протеїнів (HSP40, HSP70), відповідних за реплікацію вірусу.

Ефекти кверцетину можуть бути використані вже на предстадії раку [13]. Зміст антиоксидантів, в першу чергу кверцетину, в харчових продуктах коливається досить значно: від 0,4 до моркви до 80 мг/100 г в каперсах [19]. Набір синтезованих антиоксидантів досить обмежен (віт. С, Е, бета-каротини). Більш того, в останні роки було показано, що багаторічне застосування вітаміна Е, бета-Керотин збільшує ризик розвитку раку легенів у курців на 20% і раку передміхуровоїної залози. Антиканцерогенну дію вітаміну С не настільки очевидно, а комплексів мультивітамінів - іноді й небезпечно [1, 2, 9,24].

Цисплатин (cis-diamminedi-chloroplatinum (II) (CDDP ) є широко використовуваним хіміотерапевтичим препаратом для лікування багатьох форм раку, але він має побічних ефектів, а саме: нефротоксичність, ототоксичність, нейротоксичність, гепатотоксичність, діарея і нудота[20, 22 ].

Велике значення для розвитку нових протипухлинних засобів мають біядерні карбоксилатні комплекси структурного типу «китайський ліхтарик», або «колесо пароплаву (paddlewheel, англ.)» родію, рутенію та ренію [30]. Було показано, що такі сполуки здатні зв’язуватися з ДНК та гальмувати реплікацію за механізмом, подібним до цисплатину [5]. Серед цієї групи особливо перспективними є сполуки диренію(ІІІ) завдяки своїй низькій токсичності [47]. Ця властивість сполук ренію є особливо важливою з огляду значного обмеження використання платинідів внаслідок їхньої нефро-, гепато- та нейротоксичності [11, 27, 28].

Рисунок 3.

Типи досліджуваних комплексних сполук ренію з органічними лігандами: І – тетракарбоксилати; ІІ – цис-дикарбоксилати.

Під час вивчення механізмів антиоксидантної дії комплексних сполук ренію було висунуте припущення, що вони є прямими антиоксидантами, які мають здатність до переривання ланцюга переокиснення біомолекул ще на стадії утворення вільних радикалів (переважно активних метаболітів кисню).

Також було показано, що сполуки диренію виявляють властивості гальмування інтенсивності процесу пероксидного окислення ліпідів під час зберігання ізольованих гепатоцитів [44]. Біядерні кластерні сполуки ренію містять унікальний почверний зв’язок метал–метал, відсутній в біологічних молекулах, а δ-компонента цього зв’язку може відігравати роль пастки для радикалів завдяки низькоенергетичному переходу δ→δ* та виявляти надзвичайні антирадикальні властивості в біологічних системах. Подальший розвиток досліджень біологічної активності цих сполук та впровадження їх у медичну практику пов’язаний із вивченням механізмів їхньої взаємодії з клітинами печінки та з’ясуванням можливостей реалізації коригуючих властивостей почверного зв’язку саме у печінці, оскільки вона є центральним органом біохімічного гомеостазу. Введення сполук ренію і платини у формі наноліпосом може привести до підсилення їхньої фармакологічної дії [7, 26].

Заключення.

Потрапляння в організм різних ксенобіотиків, в тому числі токсинів навколишнього середовища в умовах наростаючого погіршення екологічної обстановки порушує злагоджену систему детоксикації організму, результатом якого є надмірне утворення вільних радикалів з подальшими наслідками на клітинному рівні [2,3,4]. Відомо, що вільні радикали у фізіологічних умовах виконують важливу регуляторну роль в окислювальному перетворенні ендогенних субстратів (стероїдні гормони, холестерин, жирні кислоти), в окислювальному руйнуванні ксенобіотиків, в захисній функції від мікробів, в деструкції власних пошкоджених або стали аномальними клітин, в біохімічних реакціях , що регулюють клітинний ріст, проліферацію, диференціювання, ангіогенез, ембріогенез і т.д. [6,7]. Однак, дослідження останніх років показали, що вільні радикали, до яких відносяться активовані кисневі метаболіти та оксид азоту, при надлишковому освіті можуть відігравати велику роль у виникненні різних патологічних станів[14,41].

Основними джерелами активних форм кисню (АФО2) є: нейтрофіли та інші фагоцити в процесі активації їх функції; гіпоксантин, що накопичується при гіпоксії та утилізовано при реоксигенації під впливом ксантиноксидази; процес утворення метаболітів арахідонової кислоти; аутоокісленія гемоглобіну. До АФO2 відносяться: супероксидний аніон (О2-), перекис водню (H2O2), гідроксильний іон (* ОН) і синглетний кисень (IО2). АФО2 пошкоджують багато компонентів клітин, але особливо швидко відбувається зміна в структурі поліненасичених жирних кислот, що входять в клітинні і субклітинні мембрани. [51].

Антиоксиданти можуть безпосередньо взаємодіяти з активними формами кисню, усувати іони заліза, міді, активуючі вільнорадикальні реакції, змінювати структуру мембран, обмежуючи доступність поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) для окислювачів, підвищувати активність антиоксидантних ендогенних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази і пр.).
Список літератури

  1. Albanes D. Vitamin Supplements and Cancer Prevention: Where Do Randomized Controlled Trials Stand // J. Natl. Cancer Inst. – 2009. – № 101. – Р. 2–4.

  2. Bardia A. Effi cacy of Antioxidant Supplementation in Reducing Primary Cancer Incidence and Mortality: Systematic Review and Meta-analysis. MayoClin. Bardia A., Tleyeh I. M., Cerhan J. R. et al. // Proc. – 2008. – Vol. 83. № 1. – Р. 23–34.

  3. Bosshard M. Base excision repair in physiology and pathology of the central nervous system. Bosshard MMarkkanen Evan Loon B. Int J Mol Sci. 2012 Nov 30;13(12):16172-222. doi: 10.3390/ijms131216172.

  4. Bredesen D. E. Neuronal apoptosis: genetic and biochemical modulation. //In. Apoptosis II: The molecular basis of apoptosis in disease. Ed Tomei L. D., Cope F. 0. 1994. Cold Spring Harbor Lab. Press p. 397-421.

  5. Bruijnincx P. C. A. Cur. Opin. Chem. Biol. // Bruijnincx P. C. A., Sadler P. J. – 2008. – N 12. – P. 197.

  6. Bulun S. E. Estrogen production and metabolism in endometriosis // Bulun S. E., Yang S., Fang Z., Gurates B., Tamura M., Sebastian S. Ann N Y Acad Sci.- 2002.-V.955-P.75-88.

  7. Burger N. J. // Nat. Med. – 2002. – 8. – P. 81–84.

  8. Cirak B. Lipid peroxidation in cerebral tumors Cirak B., Inci S., Palaoglu S. // Clin. Chim. Acta. — 2003. — V.327, N1–2. — P.103–107.

  9. Donald S. S. The Antioxidant Conundrum in Cancer Seifried H. E., Mc Donald S. S., Anderson D. E. et al. // Cancer Research. – 2003. – Vol. 63. № 1. – Р. 4295–4298.

  10. Effects of quercetin on insulin-Iike growth factors (IGF-s) and their binding protein-3 (IGF BP-3) secretion and induction of apoptosis in human prostate cancer cells / Vijaayababy M. R., Arunkumar A., Kanagaraj R., Arunakaran J. // J. of carcinogenesis. – 2006. – № 5. – Р. 1–9.

  11. Esterbauer H. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G // Free Radic. Biol. Med. — 1992. — № 13. — P. 341-390.

  12. Giordano F.J. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J ClinInvest 2005; 115: 500—508.

  13. Gonzalez O. The heatshock protein inhibitor Quercetin attenueted hepatitis C virus production. Gonzalez O., Fontanes V., Raychaudhuri S. et al.// Hepatology. – 2009. – Vol. 50. № 6. – Р. 1756–1764.

  14. Howes R. M. Dangers of Antioxidants in Cancer Patients: A Review., medi. philica.com. // R. M. Howes– 2009.

  15. Huang M. E. A biological network in Saccharomyces cerevisiae prevents the deleterious effects of endogenous oxidative DNA damage. Huang M. E., Kolodner R. D.// Mol. Cell. – 2005. – № 17. – Р. 709–720.

  16. Jeong J.I. Chemical hypoxia-induced cell death in human glioma cells: role of reactive oxygen species, ATP depletion, mitochondrial damage and Ca2+ Jeong J.I., Lee Y.W., Kim Y.K.// Neurochem. Res. — 2003. — V.28, N8. — P.1201–1211.

  17. Kern, K. A. Cancer cachexia. J. Parent Ent. Nutr. Kern, K. A., Norton, J. A.1988. 2:286–298

  18. Laccarino I. Induces cytochrome c release in Rat 1 fi broblasts by increasing outer mitochondrial membrane permeability in Bid-dependent manner. Laccarino I., Hancock D. -c-Myc // Cell Death Differ. – 2003. – Vol. 10. № 5. – Р. 599–608.

  19. Lakhanpal P., Quercetin: a versatile fl avonoid Kumar Rai D. // IJMU. – 2007.– № 2. – Р. 1–15.

  20. Murphy K. J. Dietary fl avonols and procyanidin oligomers from cocoa (Theobroma cacao) ingibit platelet function. Murphy K. J., Chronolopoulos A. K., Singh I. et al. // American Journal of Clinical Nutrition. – 2003. – № 77. – Р. 4606–4673.

  21. Novo E. Redox mechanisms in hepatic chronic wound healing and fi brogenesis. Novo E., Parola M. // Fibrogenesis and Tissue repair. – 2008. – Vol. 1. № 5. – Р. 1–58.

  22. Rehan K. Chrysin abrogates cisplatin-induced oxidative stress, p53 expression, goblet cell disintegration and apoptotic responses in the jejunum of Wistar rats // Rehan Khana, Abdul Quaiyoom Khana, Wajhu Qamara, Abdul Lateefa, Farrah Alia, Muneeb U. Rehmana, Mir Tahira// November 2012, pp 1574-1585

  23. Reyes I. Oxidative stress Pathway – 2005. – http: //irevessience.net.

  24. Rigas B. Novel agents for cancer prevention based on nitric oxide // Biochem. Soc. Trans. – 2007. – № 36. – Р. 1364–1368.

  25. Shimizu S. Retardation of chemical hypoxia-induced necrotic cell common mediators in apoptotic and necrotic sig nal transductions. Shimizu S., Eguchi Y., Kamiike W. et al / Oncogene. 1996, v. 12, p. 2045-2050.

  26. Shtemenko A. V. Dalton Trans// Shtemenko A. V., Collery P., Shtemenko N. I. – 2009. –
1   2   3   4

Схожі:

Курсова робота з дисципліни «загальна та неорганічна хімія» на тему: «Сірка та її сполуки»
Метою роботи є вивчення фізичних та хімічних властивостей сірки, а також її сполук

Курсова робота з дисципліни «Політична економія» на тему «світовий...
Розділ 5 Становлення І розвиток малого підприємництва в перехідній економіці України

Курсова робота з дисципліни «Політична економія» на тему «світовий...
Розділ 5 Становлення І розвиток малого підприємництва в перехідній економіці України

Курсова робота на тему: «Геноми, їх оргнанізації»
Велика частина ДНК еукаріотичних клітин представлена некодуючими («надмірними») послідовностями нуклеотідів, які не містять в собі...

Курсова робота на тему: Екологічні аспекти геологічної діяльності людини
Щоб правильно оцінити дану ситуацію ми маємо розглядати не тільки добування, але й переробку, використання ресурсів та захоронення...

Курсова робота
Фактори росту гемопоетичних клітин є великою групою речовин, що синтезуються в організмі людини багатьма органами. Їх було відкрито...

Тема: Кислоти: дія на індикатори, взаємодія з металами та їх оксидами, реакція обміну
Форми роботи: фронтальна робота, експеримент, самостійна робота, групова робота, індивідуальна робота, робота в групах

Урок №8 Тема. Практична робота № Використання програмних засобів...
Тема. Практична робота № Використання програмних засобів при вивченні фізики, хімії та біології

Уроку з біології в 7 класі на тему: Листок як орган фотосинтезу....
Листок як орган фотосинтезу. Внутрішня будова листка. Лабораторна робота № Внутрішня будова листка

Наради при директорі по Глухівській загальноосвітній школі І-ІІІ ступенів №3 від 04. 11. 2008 р
Гурткова та спортивно-масова робота в школі, охоплення учнів, її результативність



База даних захищена авторським правом © 2017
звернутися до адміністрації

h.lekciya.com.ua
Головна сторінка